Fiu al domnului Constantin Cantemir, Dimitrie s-a născut pe 26 octombrie 1673. A învățat mai întâi în Moldova, cu un călugăr cretan. Viitorul domn e trimis drept chezășie la Constantinopol(1688-1691) astfel încât tatăl său să rămână de partea turcilor și să nu treacă în tabăra adversarilor. În exil ia lecții de la cei mai buni profesori otomani și creștini. Învață turca, persana, araba, italiana, pe lângă greaca și slava veche pe care o știa de acasă. Grație minții agere, talentului muzical și farmecului personal își face numeroase relații la curtea imperială. Cele două frumoase palate cu splendidă priveliște în care locuia devin centrul vieții intelectuale și mondene a orașului.

După moartea lui Constantin Cantemir, nemaifiind necesară captivitatea pe malurile Bosforului, se duce la Iași si spre surpriza lui e ales domn de slujitori și boieri. I se citește molitva(rugăciune specială pentru iertarea păcatelor), e îmbrăcat în caftan (manta orientală, albă, lungă și largă, împodobită cu fire de aur sau de mătase) de către un agă al vizirului care se nimerise cu treburi împărătești la Iași și domnește în perioada 29 martie- 18 aprilie 1693. Noul conducător trimite cuvinte de pace lui Constantin Brâncoveanu. La scurt timp e ridicat de un trimis al Porții și dus la Stambul. Sultanul nu îl recunoscuse și numise domn, în urma stăruințelor lui Brâncoveanu, care voia să și-l facă ginere, pe Constantin Duca. În anul 1697 are loc un eveniment deosebit de important în viața lui Dimitrie Cantemir. Aflat în suita marelui vizir, ia parte la bătălia de la Zenta, în Serbia. Acolo se vor înfrunta 50.000 de oșteni creștini cu 100.000 de soldați musulmani. Corupția adusese în fruntea trupelor turcești comandanți incompetenți.

Rezultatul a fost victoria Sfântului Imperiu Roman de Națiune Germană asupra Imperiului Otoman. Creștinii au pierdut doar 500 de oameni în timp ce 20.000 de turci au fost măcelăriți pe câmpul de luptă, iar alți 10.000 s-au înecat. Ca urmare a acestui dezastru, Cantemir s-a convins că împărăția turcilor era în declin și statele românești trebuiau să se orienteze spre alianțe cu puterile creștine.

În 1699 vine pentru scurtă vreme în Moldova și se căsătorește cu Casandra, fiica lui Șerban Cantacuzino. Devenea astfel moștenitor al tronului Valahiei și deci rival al lui Brâncoveanu, adversarul neîmpăcat al Cantemireștilor. Prin uneltirea lui Brâncoveanu, Antioh Cantemir, fratele lui Dimitrie și domnul Moldovei, e înlăturat din funcție. Dimitrie nu pierde timpul și începe la Poartă intrigile împotriva domnului muntean. Influența lui Brâncoveanu e însă mai mare astfel încât se dă ordin de arestare și surghiunire în insula Chios pentru Cantemir. Viitorul domn al Moldovei scapă doar prin ascunderea la prietenii săi turci. În 1704, vărul lui Brâncoveanu, Toma Cantacuzino, vizând pentru el domnia Țării Românești, încearcă o împăcare între Brâncoveanu și Cantemir. La întâlnirea proiectată, Cantemir este însă prins și aruncat în închisoare de unde se răscumpără cu bani. În 1705 Antioh Cantemir e înscăunat din nou, Brâncoveanu își schimbă atitudinea și dă lui Dimitrie o pensie anuală de zece pungi cu bani. Această pace nu era durabilă și a fost ținută, după expresia lui Neculce, ”pe cum țin câinii vinerile”.

Relațiile dintre frații Cantemir se răciseră însă. Dacă la început Antioh se folosise cu succes de serviciile fratelui la Poartă, cu timpul situația s-a schimbat. Atunci când Dimitrie era închis, fratele său, om practic și egoist, a refuzat să dea bani ca să fie scos din temniță, ”chiar de ar sta o mie de ani”. În a doua domnie a lui Antioh, fratele său s-a considerat tot exilat și a rămas la Constantinopol. Antioh pierde tronul (1707) în favoarea lui Mihai Racoviță. Având influență la Curtea Imperială, Dimitrie Cantemir, pe 14 noiembrie 1710 este numit domn al Moldovei, în contextul în care turcii se pregăteau de un nou război cu rușii. Noul domn ia măsuri pentru îmbunătățirea situației țăranilor, orășenilor și micii boierimi fără slujbe(mazilii). Inițial, misiunea lui Cantemir era aceea de a-l spiona pe Constantin Brâcoveanu și să se asigure că munteanul nu se va dezice de sultan. Noul domn demarează însă tratative secrete cu Petru cel Mare și pe 24 aprilie 1711 se semnează convenția de la Luck. Moldova trecea sub protecția Imperiului Rus, hotarele statului vor include Bugeacul (sudul Basarabiei) și raialele turcești, iar domnia va fi ereditară.

Petru cel Mare venise înainte la Iași și fusese impresionat de calitățile lui Cantemir. Faptul că împăratul n-a vrut să stea la ospățul oferit în cinstea sa în capul mesei, că acolo l-a așezat pe Dimitrie, faptul că i-a păcut vinul moldovenesc cu pelin, faptul că a turnat cu mâna lui tuturor mesenilor, chiar și doamnelor, faptul că umbla pe jos, fără alai, doar cu două, trei slugi și că lăuda tot ce vede au lăsat în mintea contemporanilor amintiri neșterse. Mai mult, pe Dimitrie îl ”săruta pe față, pe cap, pe obraji și pe ochi, ca un părinte pe fiul său”. Un francez din suita lui Pentru cel Mare ne face un portret: ”Acest domnitor era un om de mică statură, cu trupul șlefuit în chip delicat, bărbat frumos, grav și cu înfățișare așa de plăcută, cum niciodată n-am văzut în viața mea. Era om politicos, afabil, cu conversație blândă, politicoasă, curgătoare, vorbind latinește în chip ales, ceea ce era foarte plăcut pentru cei care vorbesc această limbă și care aveau bucuria de a se întreține cu acest principe”.

Conveția moldo-rusă este pusă în aplicare câteva luni mai târziu. Între 19-21 iulie 1711 are loc bătălia de la Stănilești în urma căreia turcii înving. Vizirul este însă mituit, iar armata ruso-moldoveană este cruțată. Turcii îl cer pe Cantemir în zadar. Fostul domn, ascuns în trăsura împărătesei, trece prin oastea turcească, își ia familia și împreună cu o serie de ostași și dregători (printre care Ion Neculce, viitorul cronicar) pleacă în pribegie în Rusia. Va trăi la Harkov, Moscova și Petersburg. Țarul îi dă la început 50 de sate, 6000 de ruble anual și două case în Moscova. În mai 1713 lui Cantemir îi moare soția. Anul următor, grație scrierilor pe care le redactase este numit membru al Academiei de la Berlin, devenind astfel primul academician român.

În 1719 se căsătorește cu frumoasa și tânăra de doar 18 ani, Anastasia Trubetskaya. Este cununat chiar de țar, la cererea căruia își rade barba, aruncă veșmintele orientale și se îmbracă după moda apuseană, punându-și perucă pudrată, just aucorps (haină strâmtă și scurtă până la genunchi), jabou (volane de dantelă, de mătase etc. fixate la baza gâtului unei bluze). Cantemir devine membru al senatului, adică ministru, deci sfetnic intim al țarului și devine unul dintre cei care au contribuit la modernizarea Rusiei. În 1721, la intervenția lui, țarul își ia titlul de imperator, deținut pe atunci doar de Carol al VI-lea, suveranul romano-german de la Viena. Titlul de împărat era un simbol al intrării Rusiei în concertul european al marilor monarhii.

În casele lui Cantemir din Petersburg se dădeau baluri frecventate de ofițeri din garda imperială, de consilieri de la curte și Petru însuși. Cu ocazia încheierii păcii cu Suedia în 1721, au loc serbări pe străzi și marele cărturar participă la procesiuni cu o sanie în formă de corabie turcească, stând tolănit pe perne sub baldachin, în haine scumpe orientale, cu barbă și turban uriaș pe cap. Suita purta un steag cu semilună și era încheiată de un pehlivan călare pe un măgar. În ultima zi a serbărilor, Dimitrie Cantemir, costumat în mare vizir, a dat câteva probe de călărie turcească, întorcându-se brusc din galop și atacând cu lancea. Acasă, fostul domnitor era mare amator de lulele, de vinuri bune și extrem de gelos pe soția lui frumoasă și tânără, o ”femeie intrigantă, îndrăzneață și cu caracter agitat”. În 1722 pornește cu Petru cel Mare în expediție în Caucaz împotriva Persiei.

Ministrul îl însoțea în calitate de specialist în chestiunile estice și aducea cu el o tipografie cu caractere orientale pentru imprimarea manifestelor. Cartierul general este fixat la Astrahan, lângă Marea Caspică, în așa-numitul Palat al Peștelui. Portul Derbent, stăpânit de triburile daghestane supuse șahului este cucerit. Este luat apoi și Baku, iar apoi oștile țarului revin la Astrahan, unde campează până în noiembrie 1722. Dimtirie Cantemir împreună cu o mică gardă face cercetări în Caucaz, cutreierând călare munții, luându-și însemnări arheologice și geografice asupra regiunii. La începutul primăverii lui 1723 se îmbolnăvește, suferea de diabet și trebuie să se întoarcă. Ajuns la una din moșiile sale, boala se agravează. Nu a putut să meargă la Petersburg să ia parte la lucrările guvernului și roagă pe împărăteasă să intervină pe lângă Petru cel Mare pentru a motiva lipsa lui. Secretarul particular al lui Dimitrie Cantemir, Ilinski, notează că stăpânul său a murit pe 21 august 1723 la Dmitirevka. Este înmormântat în ”biserica de jos” a mănăstirii grecești din Moscova. În 1935 osemintele au fost aduse la ”Trei Ierarhi” din Iași.