Ianuarie 1475 aduce victoria de la Vaslui a lui Ștefan asupra lui Mahomed al II-lea. În iunie 1475 moralul otoman se reface prin cucerirea unor cetăți din Crimeea- Caffa și Mangop. La Mangop măcelăresc garnizoana moldovenilor (Ștefan era căsătorit cu Maria de Mangop) și îl iau pe principele Alexandru prizonier. Geopolitica internațională se modificase, iar situația Moldovei se complică din nou.
Drept urmare, Ștefan încheie în vara lui 1475 o alianță anti-otomană cu regele Matei Corvin al Ungariei. Ofensiva regelui maghiar înregistrează unele succese. Sultanul pusese însă ochii pe Moldova. Turcii sperau ca printr-o lovitură puternică să bată Moldova și să reia războiul cu Veneția (aliată cu Moldova), conflict zădărnicit de Ștefan la Vaslui. Pregătirea politică și militară a noii campanii părea să garanteze succesul. Hanatul Crimeii, subordonat Porții, aștepta un semn ca să-și reverse călăreții asupra Moldovei. Amenințată de aceiași tătari, Polonia, foarte reticentă la lupta anti-otomană, a încercat o mediere de ultim moment între sultan și Ștefan, care a dezaprobat însă inițiativa. Basarab Laiotă, domnul Țării Românești, a rupt legăturile cu Moldova și a intrat în obediența Porții.
Domnul Moldovei a trimis dese solii în Polonia, însă toate fără succes. Hanatul de pe Volga, rival al celui din Crimeea a fost însă mai receptiv. Veneția a depus și ea eforturi în atragerea tătarilor de pe Volga. Pentru italieni, lupta moldovenilor în contra otomanilor era foarte importantă. Ea ridicase de pe umerii ei o povară grea. “Nu e nimeni care să nu înțeleagă cât de mult poate influența Ștefan în bine sau în rău situația”, scria Senatul venețian ambasadorului său la Buda, îndemnându-l să susțină interesele domnului pe lângă regele Ungariei. Ambasadorul trimis de Senat în Moldova- primul reprezentant cu caracter permanent pe lângă unul din domnii Țărilor Române, indiciu grăitor al importanței Moldovei lui Ștefan- avea misiunea de a informa amănunțit Republica Serenisimă asupra evenimentelor de aici, precum și de a sprijini pe toate căile acțiunea domnului și îndeosebi de a persevera în efortul de a obține colaborarea Hoardei de pe Volga.
Între timp, din Adrianopol, unde se instalase cu câteva săptămâni în urmă, pentru a supraveghea concentrarea forțelor din Rumelia și Anatolia, sultanul pornea în campanie la 13 mai 1476 în funtea unei armate estimate de contemporani la 90.000-150.000 de oșteni. Laiotă Basarab va furniza și el 10.000-12.000 de oameni. În timp ce oștirea sultanului mărșăluia spre Dumnăre, tătarii din Crimeea conduși de Eminek, au pătrus adânc în Moldova din ordinul sultanului, nimicind așezările, jefuid și robind populația. Puține și neclare, știrile îi semnalează atât în nord în direcția târgului Ștefănești cât și în sud, spre Cetatea Albă, unde ar fi suferit o grea înfrângere. Acordând prioritate acestul flagel abătut asupra țării, Ștefan a trimis oastea contra tătarilor care au fost surprinși pe drumul de întoarcere iar mulți dintre ei, inclusiv unul dintre frații lui Eminek, și-au pierdut viața. În plus, pe când ei se aflau încă în Moldova, o ștafetă îi rechema în țara lor, deoarece Horada de pe Volga năvălise în Crimeea. Inițiativele diplomatice ale lui Ștefan și ale Veneției dăduseră roade, tătarii din Crimeea fiind scoși din luptă pe perioada campaniei din Moldova a lui Mahomed Cuceritorul.
Oastea sultanului începea să treacă Dunărea în doua jumătate a lunii iunie, fără ca Ștefan să încerce oprirea ei. Domnul a mers pe tactica tradițională, retrăgându-se din calea oștirii invadatoare, lăsând-o să înainteze pe un teren pustiit și pârjolit. În plus, cete de moldoveni hărțuiau permanent trupele desprinse de coloana principală. În ciuda acestor dificultăți, marea oaste turcească înainta de-a lungul văii Siretului. Hotărât să-i taie calea spre Suceava, Ștefan și-a instalat tabăra pe un platou înalt, pe valea Pârâului Alb, afluent al Moldovei, apărat de păduri și de fortificațiile construite în grabă din trunchiuri de copaci. În acest loc care avea să fie botezat Războieni, voievodul a încercat să stăvilească puhoiul otoman cu o oaste ale cărei efective, mult scăzute după ce țăranii învoiți de către domn plecaseră din tabără în satele care suferiseră atacul tătar, nu depășea cu mult 10.000 de oameni. Pe 25 – 26 iulie 1476 din spatele întăriturii sale, apărată și de un șir de care legate între ele după modelul husit, în care era instalată artileria consistentă de care dispunea, Ștefan a încercat o lovitură asupra avangărzii conduse de Soliman-pașa, în speranța de a provoca derută în oastea otomană, înainte ca aceasta să se fi instalat în formație de luptă. După un scurt interval de panică, Soliman a restabilit situația. Sultanul a porninit îndată atacul împotriva fortificației în interiorul căreia se retrăsese din nou Ștefan cu ai săi. Disproporția numerică și-a spus cuvântul. Evocând laconic lupta pierdută de moldoveni, Grigore Ureche amintește atât superioritatea covârșitoare a turcilor cât și rezistența eroică a apărătorilor.
“Și multă vréme trăindu războiul neales de îmbe părțile osteniți și turcii tot adăogându-să cu oaste proaspătă și moldovénii obosiți și neviindu-le ajutoriu de nici o parte, au picat, nu fiește cum, ci pănă la moarte să apăra, nici biruiți dintru arme, ci stropșiți de mulțimea turcească, au rămas dobânda la turci. Și atâta de ai noștri au pierit, cât au înălbit poiana de trupurile de a celor pieriți, pănă au fostu războiul. Și mulți din boierii cei mari au picatu și vitéjii cei buni au pieritu și fu scârbă mare a toată țara și tuturor domnilor și crailor di prinprejur, daca auziră că au căzut moldovénii suptu mâna păgânilor. Într-acel războiu au căzut Ștefan vodă de pre cal jos, și Dumnezeu l-au feritu, și nu s-au vătămat. Iară turcii s-au întorsu spre Suceava și au arsu târgul. Și décii s-au întorsu înapoi prădându și arzându țara. Mai apoi, după ieșirea nepriietinilor și a vrăjmașilor din tară, daca au strânsu Ștefan vodă trupurile morților, movilă de cei morți au făcatu și pre urmă ș-au ziditu deasupra oasilor o bisérică, unde trăiește și astăzi întru pomenirea sufletelor.”
Cu ceea ce a reușit să salveze din înfrângere, Ștefan s-a retras sub protecția pădurii. Pentru a supune țara și a-și impune voința, sultanul mai avea de frânt rezistența fortificațiilor. Speranța de a da o soluție politică sau militară conflictului s-a izbit de refuzul cetăților de a i se supune. La Hotin, Cetatea Neamțului ca și mai înainte la Chilia și Cetatea Albă, apărătorii și-au făcut datoria. La Suceava, deși târgul a fost prădat, cetatea nu s-a supus. Nici prin negocieri, nici prin luptă Mahomed nu își atinsese scopul. Timp pentru asediu nu avea. Ștefan își refăcuse oastea, numărând circa 16.000 de oameni și ia inițiativa. Prin pasul Oituz, sub comanda lui Ștefan Bathory înaintau trupe transilvănene aliate domnului Moldovei. Cum în oastea Țării Românești, trimisă pentru oprirea ardelenilor, sultanul nu mai avea încredere și cum propia armată, confruntată cu din ce în ce mai mari dificultăți de aprovizionare, era afectată de ciumă, sultanul a ordonat retragerea. Către mijlocul lui august marea oaste a lui Mahomed Cuceritorul se retrăgea spre Dunăre. Ștefan a hărțuit permanent trupele inamice. Grigore Ureche menționează: “Scrie létopisețul nostru că după poticala lui Ștefan vodă, ce au pierdut războiul, de sârgu au strânsu oastea ce au putut degrabă și s-au dus după turci și i-au ajunsu trecându Dunărea, la vréme de mas și lovindu-i fără véste, i-au spieriiat de au căutat a fugi, lăsându pleanul și tot ce au prădatu. Iară Ștefan vodă le-au apucatu pleanul tot și s-au întorsu înapoi cu izbânda.”
Astfel, Moldova rezistase cu succes celei mai grele încercări prin care trecuse până atunci.