Primul eveniment deosebit referitor la cetatea Neamţ s-a petrecut la sfarşitul secolului al XIV-lea, în timpul domniei lui Ştefan I Muşat (cca.1394-1399), când regele Ungariei, Sigismund de Luxemburg, ce urmărea o politică de expansiune teritorială la răsărit de Carpaţi, întreprinde o expediţie militară asupra Moldovei. Cronica oficială maghiară şi documentele emise de Sigismund consemnează că armatele regale au înaintat până la reşedinţa domnească, unde Ştefan I „i-a făcut supunere”.
În preajma Cetăţii Neamţ, „ante castrum nempch”, pe care cu siguranţă regele Ungariei a asediat-o, s-a emis, la 2 februarie 1395, un act de cancelarie care constituie prima menţiune documentară certă a monumentului. Referitor la acest eveniment, cronica veche moldovenească a păstrat ştirea că Ştefan Vodă a învins pe regele Sigismund la Hindău (azi Ghindăoani, comuna Bălţăteşti, la circa 12 km sud de Targu Neamţ), fapt confirmat şi de inscripţia de pe piatra de mormânt a lui Ştefan I de la Rădăuţi. Cum regele Ungariei a mai dat, la câteva zile diferenţă, respectiv la 14 februarie, un alt act de cancelarie în Braşov, se poate deduce că oştile sale au trecut munţii în grabă după lupta de la Ghindăoani.
Concluzia care se desprinde este uşor de tras: la acest prim botez al focului – cetatea Neamţ a rezistat cu succes în faţa oştilor duşmane, înscriind o primă pagină de istorie glorioasă. Dezvoltarea tehnicii de luptă prin perfecţionarea armelor de foc, care puteau arunca ghiulele mult mai mari şi mai grele, de piatră sau de fontă, capabile să provoace distrugeri zidăriei, a făcut ca cetăţile să se adapteze noilor pericole, drept pentru care construcţiile în unghi drept au fost încadrate de turnuri sau bastioane rotunjite. La Cetatea Neamţ astfel de lucrări au fost realizate în timpul domniei lui Ştefan cel Mare (1457-1504), probabil în timpul dintre lupta de la Vaslui din ianuarie 1475 şi 26 iulie 1476, când a avut loc confruntarea de la Războieni. Atunci, zidurile cetăţii au fost supraînălţate cu circa 6–7 m, iar în interior au fost construite o serie de dependinţe necesare garnizoanei militare. În partea de nord şi nord-est a fortului s-a săpat un nou şanţ de apărare mult mai adânc şi mai larg, flancat de patru bastioane semicirculare cu ziduri groase şi rezistente, cu înălţimi variabile, de până la 30 de metri. Zidăria era prevăzută cu creneluri şi ferestre înguste, prin care apărătorii cetăţii puteau să supravegheze şi să lovească duşmanii. Remarcabile au fost noua cale de acces în cetate, reprezentată de un pod arcuit, sprijinit pe 11 piloni de piatră, podurile mobile şi „cursele de şoareci”.
Aplicând tactica atragerii duşmanilor într-un loc favorabil oştirii sale, Ştefan cel Mare va opune, in iulie 1476, o darză rezistenţă în faţa armatei otomane de circa 200.000 de ieniceri şi spahii, condusă de însuşi sultanul Mohamed al II-lea, cuceritorul Constantinopolului. La Valea Albă-Războieni, la circa 25 km de Cetatea Neamţ, oastea moldovenească de numai 12.000 de oşteni, formată mai ales din boieri şi curteni, s-a luptat cu disperare utilizând fortificaţiile pregătite cu puţin timp înainte de sfârşitul lunii. Moldovenii, cu rândurile împuţinate, i-au oprit totuşi pe duşmani până la căderea nopţii, când au părăsit tabăra, retrăgându-se spre pădurile învecinate. Subliniind dramatismul luptelor, cronica lui Grigore Ureche arată că „moldovenii n-au căzut fiştecum, ci stropşiţi de mulţimea duşmanilor”. Cu credinţa că Ştefan cel Mare s-ar fi refugiat in cetatea de la Neamţ, apropiată de locul bătăliei, sultanul vine cu o parte din oastea sa asupra acesteia. Se pare că în cetate, la acea dată, s-ar fi aflat şi o parte din prizonierii turci din lupta de la Vaslui, pe care domnul Moldovei i-a folosit la lucrările de fortificare.
Deşi au sperat să intimideze mica garnizoană prin numărul lor impresionant, turcii n-au putut cuceri cetatea; ba, mai mult, au trebuit să facă faţă atât arcaşilor, care au răspuns prin lovituri sigure din spatele meterezelor, cât şi tunarilor care şi-au făcut din plin datoria cu mijloacele avute la dispoziţie. „Făcând încercarea de a cuceri fortăreaţa amintită, s-au aşezat şapte bombarde şi în decurs de opt zile s-au făcut efortul de a o cuprinde, dar două din cele bombarde s-au spart, iar cei care se aflau în fortăreaţă nu voiau să stea de vorbă şi toţi se apărau cu artilerie şi nu le păsa de noi”.
Cronicarul Ion Neculce scria că bombardele turceşti au fost aduse pe drumul ce ocolea coama muntoasă „pre despre Moldova” şi au fost amplasate pe dealul din faţa cetăţii, cel mai probabil pe versantul sudic al varfului Cerdac. Zidurile au rezistat, iar oştenii „au îndreptat puşcile din cetate asupra turcilor, unde sta acolo în munte de ave nevoie cetatea şi au lovit în gura unei puşci turceşti, de au sfărâmat-o. Şi au început a bate în corturile turcilor, cât şi boldul de la cortul împăratului l-au sfărâmat. Deci n-au mai putut sta turcii întru acel vârfu de munte, de unde ave cetatea nevoie, ce numai le-au căutat a să da în lături de la acel locu”. O relatare asemănătoare avem şi in Cronica moldo-germană, care consemnează că „împăratul a asediat o cetate cu numele de Neamţ: cei din cetate dădură în tunul cel mare şi împuşcară şi pe comandantul artileriei. Atunci împăratul se retrase”.
Întărită şi fortificată în timpul lui Ştefan cel Mare, Cetatea Neamţ a avut un rol deosebit de important mai bine de două veacuri, cunoscând fie momente de eroism legendar, fie distrugeri grave. Datele de care dispunem pentru perioada post-Ştefan Vodă sunt destul de sporadice şi cu multe lacune, pentru lungi perioade fiind amintiţi doar pârcălabii cetăţii, care-şi exercitau autoritatea asupra întregului Ţinut Neamţ. Printr-un document din 10 mai 1529, voievodul Petru Rareş (1527-1538; 1541-1546) solicita patriciatului de la Bistriţa să-i trimită un zidar priceput pentru efectuarea unor lucrări la Cetatea Neamţ, al căror specific nu era precizat. La sfârşitul primei domnii a lui Petru Rareş, când acesta a fost părăsit de o mare parte din boieri şi a fost nevoit să ia drumul pribegiei spre proprietăţile sale din Transilvania, Cetatea Neamţ şi-a deschis porţile în faţa oştilor lui Soliman Magnificul.
Începând din a doua jumătate a secolului al XVI-lea, cetatea Neamţ a devenit un punct aprig disputat de către diferiţi pretendenţi la tronul Moldovei, uneori fiind loc de refugiu pentru familia domnească şi adăpost pentru tezaurul ţării. Importanţa cetăţii a fost tot mai mult diminuată odată cu întărirea dominaţiei otomane, care nu se putea împăca cu ideea existenţei unor fortificaţii puternice, adevărate bastioane în lupta pentru apărarea libertăţii teritoriilor româneşti. Din acest motiv, cetăţile nu numai că n-au mai fost întărite pentru a face faţă noilor tehnici militare, dar au fost supuse şi unor distrugeri sistematice. La începutul celei de-a doua domnii a lui Alexandru Lăpuşneanu (1564), cetăţile Neamţ şi Suceava au fost incendiate din ordinul sultanului, care pentru a slăbi ţara din temelie „lasă cuvant că cine va risipi cetăţile din ţara Moldovii, aceluia va da domnia, deci Alexandru Vodă, făcându pre cuvantul împăratului, împlându toate cetăţile cu lemne, le-au aprinsu de au arsu şi s-au risipitu, numai Hotinul l-au lăsat, ca să fie de apărătură dinspre leşi” (Grigore Ureche).
Cu toate acestea, la Cetatea Neamţ scheletul gros de ziduri nu a avut de suferit distrugeri importante, deşi se recunosc urme ale unui puternic incendiu, care a schimbat culoarea elevaţiei. A ars, desigur, toată lemnăria şi s-au prăbuşit plafoanele, acolo unde acestea erau susţinute de grinzi groase de stejar, dar nu se ştie in ce măsură a avut de suferit cea de-a doua perdea de ziduri şi podul de acces. În 1566, un pretendent la tronul Moldovei, Ştefan Mâzgă, venit cu ajutor maghiar, incearcă să-l alunge din scaun pe Alexandru Lăpuşneanu. Oastea domnească îl întâmpină, după cum spune cronica lui Grigore Ureche, „mai den sus de Cetatea Neamţului şi dând război, l-au bătut”, prizonierii fiind înecaţi, tăiaţi în bucăţi, sau puşi în frigare. În legătură cu acest eveniment, istoricul Dumitru Constantinescu a făcut demonstraţia că locul bătăliei a fost în pădurea de la Branişte, situată între satul Vanători-Neamţ şi Mănăstirea Neamţ.
În afară de funcţia sa militară, Cetatea Neamţ a avut, de-a lungul intregului Ev Mediu, un important rol în privinţa protejării drumurilor comerciale şi ocrotirea schimburilor de produse din zonă, care aduceau venituri semnificative visteriei Moldovei. Paza puternică instaurată pe văile râurilor din preajmă, ale Moldovei şi Neamţului îndeosebi, de-a lungul cărora existau puncte de vamă şi locuri de popas, târguri şi centre meşteşugăreşti, a garantat pentru perioade relativ indelungate dezvoltarea vieţii economice, în ciuda deselor incursiuni ale armatelor străine şi a unor vicisitudini de ordin natural sau molime.
Multe documente medievale interne, începând cu cel care atestă pentru prima oară oraşul Neamţ (8 octombrie 1408) şi până la sfârşitul secolului al XVIII-lea, când Moldova intră într-o perioadă de declin evidentă, dovedesc o organizare superioară a vieţii comerciale, care asigura profituri negustorilor străini şi locali, ce valorificau produse aduse de pe alte meleaguri şi a căror tranzacţionare impunea o circulaţie monetară apreciabilă. În lunile mai-iunie ale anului 1600, când Mihai Viteazul (1593-1601) realizează, printr-o campanie energică, unirea Moldovei cu Ţara Romanească şi Transilvania, cele două cetăţi – Suceava şi Neamţ – şi-au deschis porţile în faţa armatelor marelui domn, fără a opune rezistenţă. Miron Costin justifică cucerirea atât de rapidă a cetăţilor prin faptul că „era aşea de groaznic Mihai Vodă şi vestit în războaie în toate aceste părţi, cât îndată ce-au sosit la Suceavă i s-au închinat şi cetatea Sucevei şi a Neamţului, la cetăţi puindu oşteni de ai săi, pedestraşi”. Există date care confirmă că această garnizoană a opus o anumită rezistenţă, la sfârşitul lunii septembrie 1600, oştilor polone care-l aduceau din nou pe Ieremia Movilă pe tronul Moldovei.
Domnitorul Vasile Lupu (1634-1653) şi-a făcut din cetatea Neamţ locul care putea să îi ofere un adăpost sigur pentru familia şi averile sale, in anii cand a ântreprins câteva campanii pentru ocuparea Ţării Romaneşti şi apoi a luptat pentru păstrarea tronului Moldovei. Informaţii concludente privind lucrările de la cetate efectuate in timpul lui Vasile Lupu sunt oferite de misionarul catolic Marco Bandini. Conform acestuia, pentru a nu trezi suspiciunile turcilor deveniţi mult mai bănuitori după campania lui Mihai Viteazul, domnitorul moldovean construieşte pe locul paraclisului care existase anterior biserica „Sf. Nicolae”, încăperile din cetate căpătând aspect de chilioare. Marco Bandini nota că cetatea are zid dublu, poartă şi pod cu stâlpi de piatră de 50 de picioare înălţime. „Înlăuntrul zidului al doilea este cupola Sf. Nicolae, construită cu artă deosebită, împodobită cu chipurile de aur ale domnului Cristos şi a Maicei sale, a sfinţilor apostoli şi a părinţilor greci. Monahi schismatici, de naţiune ruteană, sunt înlăuntru”.
Pentru Bandini această construcţie „arată mai mult a cetate decât a mănăstire”. La 1650, când tătarii au făcut prădăciuni în Moldova până în apropierea Iaşiului, Vasile Lupu „au pornitu pe doamna denpreună cu casele boierilor pen frânturile codrilor, pe la Căpoteşti, spre cetatea Neamţului”, unde putea să fie in siguranţă. Trei ani mai tarziu, când are loc prima acţiune a logofătului Gheorghe Ştefan de a ocupa tronul Moldovei, la cetatea Neamţ se aflau tezaurele domneşti, pe care Vasile Lupu le salvează trimiţând pe nepotul său Ştefan „să apuce avuţiia, şi ori că n-au ştiut Ştefan Gheorghe logofătul de avuţiile acelea în cetatea Neamţului, ori au stătut după lucruri care începuse şi n-au socotit aceia bani, iară avea mai aproape de dânsul decât de Vasile Vodă aceea avuţie”.
În 1673, după o expediţie turco-tătară in Moldova, domnitorul Ştefan Petriceicu fuge in Polonia iar tronul este dat lui Dumitraşcu Cantacuzino. În cetăţile Neamţ şi Suceava rămân garnizoane formate din lefegii „nemţi”, care au rezistat aproximativ un an. Curând, noul domn pune în aplicare ordinul marelui vizir de a distruge cetăţile, operaţiune despre care Ion Neculce spune că „mai mult sfatul şi îndrumătura lui Dumitraşco Vodă au fost decât voia vizirului”. După mazilirea lui Cantacuzino (1685), starea de nesiguranţă şi de dezordine a durat şi în anul următor, când zona Neamţului a fost vizitată de nunţiul apostolic Francesco Buonvisi, care arăta că târgul era pustiit din cauza polonezilor. Despre campania acestora , aflăm amănunte din cronica lui Ion Neculce: „în al doilea anu a domniei lui Cantemir (Constantin), scoborâtu-s-au craiul Sobeţchie cu toată puterea sa, şi cu toţi hatmanii şi cu toată recipospolita şi cu multe poghiazuri în toate părţile de nu rămane loc neprădat şi nestracat”.
Expediţia a mers până în Bugeac, apoi polonezii au trecut Prutul şi au jefuit ţara până sub poalele muntelui. În acest context, un grup de polonezi şi de cazaci au atacat cetatea, în care, fie prin surprindere, fie printr-un vicleşug au reuşit să pătrundă. Atunci, spune Nicolae Costin, „aflat-au pre doamna Ruxandra, fata lui Vasilie Vodă, pre care o au ţinut-o în cetatea Neamţu şi cu multe munci au muncit-o pentru avuţie, pre urmă i-au tăiat capulu pre pragu cu toporu. Spunu cum să fi găsitu la dansa 19.000 de galbeni”. Unul dintre cele mai cunoscute momente din istoria cetăţii Neamţ a fost într-adevăr confruntarea dintre regele Poloniei, Ioan Sobieski şi plăieşii acesteia, din 1691. Potrivit cronicarului Ion Neculce, „în al şasălea an al domniei lui Cantemir-vodă coborâtu-s-au iară craiul Sobeţki cu oşti grele în Ţara Moldovei … ş-au venit craiul cu obuzul pe la Botăşani, şi pen Cotnari păn la Târgu Frumos, şi de la Târgu Frumos iar s-au întors în ţara lui, că era vreme de toamnă. Şi atunce întorcandu-să, au lăsat oaste cu bucate în cetate, în Neamţu şi-n Suceavă, în mănăstirea armenească, şi-n Agapia în mănăstire şi-n Săcul şi-n Câmpul Lungu şi-n Hangu.”
Asedierea cetății este prezentată și de Cazimir Sarnecki în Jurnalul campaniei poloneze din 1691 în Moldova. Conform acestuia, la 14 octombrie 1691 oastea lui Sobieski a ajuns în fața zidurilor cetății. Din cauza faptului că garnizoana din cetate a refuzat să se predea, polonezii au început “s-o atace cu mortiere și cu tunurile mici, căci cele mari n-au putut să le aducă atât de repede prin munți”. Străjerii s-au apărat cu vitejie și “au ucis câțiva dintre ai noștri cu archebuzele cu cârlig și cu puștile lor de mână ienicerești”. În după-amiaza acelei zile, după ce o grenadă a explodat în mâna unui locotenent (bulucbașă) și a ucis câțiva oameni, străjerii s-au predat și “au dat drumul la alor noștri la cetățuia de lemn și la portița cetății, au lăsat să intre din afară garda noastră pentru a hotărî măria sa regele, la a cărui discreție s-au predat”.
În anul 1699, potrivit tratatului semnat la Karlovitz, la încheierea ostilităţilor dintre cele două mari puteri militare din zonă, polonezii îşi luau obligaţia să părăsească cetăţile şi mănăstirile din Moldova, iar turcii să elibereze Cameniţa şi teritoriul ocupat în Ucraina. În acelaşi timp, turcii îşi luau angajamentul să nu refacă cetăţile din Moldova, pe care nu trebuia să o transforme în paşalac. Câţiva ani mai târziu, Antioh Cantemir (1705-1707), pentru a grăbi plecarea polonezilor din cetăţi a trimis o armată în frunte cu Lupu Costachi la Suceava şi la Neamţ şi „scoaseră pre toţi leşii din ţară”. În timpul luptelor, oraşul de la poalele cetăţii Neamţ a suferit mari distrugeri, atât în privinţa construcţiilor civile, cât şi a celor religioase. Cetatea va reveni în actualitate odată cu izbucnirea războiului austro-turc din 1716-1718, care s-a desfăşurat şi pe teritoriul Moldovei. În 1717, un corp expediţionar austriac, condus de francezul Francois Ernaut de Lorena, trece munţii şi ocupă cetatea Neamţ.
Înainte de a intra în aceasta, austriecii şi-au asigurat merindele necesare de la locuitorii din vecinătate şi „au mai tocmitu ce era stricatu”, iar pentru aprovizionarea cu apă „au deschisu şi puţul celu vechiu şi adancu”. De aici au pornit spre Iaşi, pentru a-l prinde pe Mihai Racoviţă, rămas credincios Porţii. Dar, cu ajutorul tătarilor, corpul expediţionar austriac este înfrânt. Restul cătanelor austriece din cetate, înştiinţate de cele întâmplate la Iaşi, au părăsit în grabă locul. Curând oastea domnească va cuprinde cetatea fără luptă şi pentru ca aceasta să nu mai fie folosită de adversari, „puse foc şi arse merindele şi clădirile şi au astupatu puţul cela cu apă”.
După acest moment, cetatea Neamţ îşi pierde importanţa politico-militară, iar procesul de degradare se accentuează continuu, prin „conlucrarea” factorilor naturali cu acţiunea locuitorilor din oraş şi din imprejurimi. De-a lungul unui secol de acum inainte, pe parcursul căruia domnitorii fanarioţi, ca simpli funcţionari ai Porţii, erau lipsiţi de orice interes de a păstra sau a reface cetăţile distruse sub privirile îngăduitoare ale ispravnicilor, locuitorii din târg au transformat cetatea într-o adevărată carieră. Cu piatra din dăramâturile zidurilor, a bastioanelor şi din pilonii podului au fost ridicate numeroase construcţii, aşa cum s-a întâmplat şi în timpul administraţiei regulamentare. Restaurări vor avea loc doar peste mai bine de un secol în perioada 1968 – 1972 și 2004-2006.